疑難雜症的故事---馬偕兒科黃瑽寧醫師的診斷旅程

禽流感人傳人?沒那麼容易!

  過去這一個月以來,中國大陸江浙一帶發生多起H7N9禽流感感染人類的病例,再度挑起了群眾的恐慌,以及許多專家的敏感神經。疫情之初,我寫了一篇H7N9禽流感抄筆記,希望能安定家長們焦慮的心情。今天這一篇我將更深入地,探討「禽流感」變成「人流感」所必須面臨的阻礙。

  「禽流感什麼時候會變成人流感?」每次只要談到流感大流行的議題,這個疑問就一定會被提出。過去十年,全世界的流感監測越來越成熟綿密,因此不時有從來沒有聽過的「鳥流感」誤闖人類的新聞,有些死亡率很高(如H5N1),有些死亡率很低(如H7N7),至於這次的H7N9,則是不高不低,實際的數字還未明朗。

  雖然這幾天台灣發生了第一個境外移入病例,大家感到人心惶惶,但今天我要力排眾議,告訴各位一個小秘密,保證讓大家不再對H7N9這隻病毒是否變成「人傳人」感到恐慌,而且對未來對於類似的新聞也不會再感到焦慮。各位準備好要聽了嗎?

  這個小秘密就是:那些會造成有效人傳人的病毒,比如說H1N1,或者是SARS,都是先在動物身上意外突變之後,馬上傳到人身上,並且很幸運地適應良好,才有機會變成人傳人的病毒。反過來說,幾乎沒有一種病毒,是在人類身上半推半就,有點適應不良,痛苦的生存著,慢慢熟悉人類的環境,然後變成有效人傳人的病毒。所以,我大膽的預言,H7N9幾乎是註定不會變成「有效人傳人」的病毒了(大驚)。

  這樣描述或許有一點艱深,那麼我做一個比喻:從前從前,有一位很怕熱的台灣人,因緣際會搬到北歐之後,驚訝地發現原來自己一點也不怕冷,超適合寒帶國家,生活的超快樂,一點都不想回家。他還會跟你說:「阿呀,原來我上輩子根本就是維京人嘛!」你有沒有認識這種朋友?這種朋友在病毒界,就是H1N1,以及SARS的例子。

  反之,在病毒界,從來沒有聽過那種「父母為了討生活,移居到北歐,冷的皮皮挫,含辛茹苦,過了好幾年後才適應寒帶生活」這種故事。所以我可以大膽的預測,這些「禽傳人」的病毒,比如說H5N1,H7N9這類,如果一開始在人類身上過得不太快樂,沒辦法一步到位,馬上變成有效的人傳人,那麼這隻病毒,就不會是我們需要擔憂的敵人,也就是說,不太可能變成大流行了。

  身為感染科醫師,聽到新的病毒爆發,一開始一定會有點緊張。但經過疫情觀察一段時間,確定沒有人傳人的傾向,而且相信疫情調查確實可靠,接下來就可以放心睡大覺了。剩下的工作只有確定動物的來源,制定政策防堵動物生病(或撲殺),以及防止人與動物的危險性接觸,而不是戴起N95口罩在家祈禱免於災難。

  聽完這個秘密,大家有比較不焦慮了嗎?當然悲觀者會選擇不相信,認為我這樣的結論未免太武斷,我完全同意,畢竟機率再怎麼低,總有萬一。但此概念並非空穴來風,也不是純粹我個人的意見,事實上許多專家在討論此議題的時候,也都清楚明白這個道理,但基於小心謹慎的原則,以及政策制定的複雜層面,比較少人敢這樣大剌剌地宣稱「安啦!」

  這樣說並不是瞧不起病毒,但是正如我之前文章所解釋的,流感病毒帶有兩把鑰匙:一把進門的H鑰匙,和一把出門的N鑰匙;就算進門的鑰匙突變了,可以感染人類,那還要出門的鑰匙也打得開才能來去自如。這樣的解釋簡單易懂,是為了拉近你我溝通的距離,但老實說,還是簡化了禽流感病毒人傳人的困難度,因為後面更有一大堆障礙,等著病毒突破!

  首先,一隻病毒進入人體,會被我們呼吸道的黏液卡住,這些鼻涕與痰,就是病毒的第一道考驗。舉例來說,人類的流感病毒就很難感染大猩猩,即便我們的構造相似度是如此的高,因為大猩猩的呼吸道黏液,可以很有效的把人類流感病毒抓住,不讓他們得逞感染細胞。

  就算躲過了黏液攻擊,有了一把突變過的H鑰匙,打開了人類的上皮細胞,啊哈,沒想到吧,還有語言不通的問題!雖然我們的基因都是使用ATCG四個英文字母,但是組合的方法(codon usage)還是大相徑庭;就好像西方語言平平都是使用ABCD,但大部分人也只看的懂英文,卻看不懂法文,是一樣的道理。人類細胞裡面使用的語言,和鳥類的細胞使用的語言有許多不同之處,雖然互有相通,但是在大量製造病毒時,溝通不良難免就會卡卡的。

  再來還有溫度的問題。流感病毒是個寄生蟲,它必須要依靠我們人類的細胞工廠,幫忙製造它的徒子徒孫。偏偏我們人類的細胞對禽流感來說實在太冷,終年體溫都是37度上下,把這些以前在暖氣房,也就是溫度較高的鳥類細胞裡生存的病毒,是冷得吱吱叫。這樣的冰工廠誰要待?趕緊逃之夭夭,回到舒服的「鳥房」比較實在。

  好不容易突破重重關卡,剛好出門的鑰匙也打開了,這時候流感病毒的徒子徒孫釋放出來,別忘了,還有一個最重要的關鍵,就是「能不能把病毒咳嗽出來」。如果說這隻病毒感染的位置在鼻腔,氣管等等比較靠近外界的位置,那麼稍微打個噴嚏,或是輕咳一下,也許很容易把病毒拋出。反之,如果感染的位置是在非常深部的氣管,那麼要用力的咳嗽很多次,才能把飛沫噴出,此時病毒要去感染他人的能力,就不是那麼好了。大家不知道記不記得,去年中東和英國,發現有一隻很像SARS的HCoV-EMC冠狀病毒,就是因為它感染的部位太深,所以才無法有效的人傳人。

  你看看,一隻禽流感要經過這麼多層層關卡,才能感染人類,並且有效的人傳人,請問是何苦來哉?這世界上只有人類,會為了某種靈性上的修煉而以自虐為滿足,其它的生物都是為了「生存」,才有可能忍耐不良的環境,以求繁殖與溫飽。禽流感病毒在禽鳥身上好得無比,快樂似神仙,幹嘛到人類身上跌跌撞撞地,好像非感染人類不可?所以回到我一開始跟各位說的小秘密:禽流感病毒除非一步到位,馬上適應人類的生存環境,否則它寧可待在原來的宿主身上,一點也不想造成甚麼大流行的。

  一步到位很難嗎?說難不難,畢竟RNA病毒的穩定性非常差,常常都在突變;但說簡單也不簡單,從近一百年來也不過四次大流行可以得知。要知道當禽流感突變成人流感的同時,它也失去了在禽鳥類身上繁殖的某些能力,如果沒有「剛剛好」在人類身上找到適合的窩,顧此失彼,落得兩頭空,這隻好不容易突變完成的病毒,也只能壯志未酬身先死,鞠躬盡瘁了。

  剛才我所說的各種難題,都是過去的科學家發現了某些病毒指標,所得到的結論。可想而知,一定還有更多「未知」的指標或突變點,甚至可能是最重要的指標,仍有待未來的研究揭露。接下來的內容比較艱深,是目前文獻上有關H7N9禽流感的重要基因突變點,整理如下,有興趣者可以看看:

  1. 目前最新的發現,上海與安徽的病毒株,雖然都是H7N9,序列也類似,但仍然可明顯分辨屬於不同來源,比如說來自不同的雞或鴨。最大的影響是:其中一種病毒對克流感Oseltamivir是沒效的,具有抗藥性(在NA蛋白上有R294K變異),另一種則否。所有的病毒對amantadine都無效。
  2. HA蛋白有Q226L的變異,應該是此病毒最重要的改變,因而增加了對人類呼吸道上皮的感染能力(bind to alpha-2,6 sialic receptors),也就是改變了那把開門的鑰匙。另一個變異也可能有類似的效果(T160A),但比較少人提及。
  3. NA蛋白上有五個氨基酸的缺失,所以可以看到網路上有些人把H7N9的NA畫為斷成兩截,就是這個原因。這五個氨基酸的缺失似乎是讓病毒更容易感染家禽的呼吸道,而不是為了人類。
  4. PB2蛋白上的突變點E627K,是讓病毒適應哺乳類動物低體溫的重要關鍵。
  5. 其他與哺乳類動物有關的突變:NS1 P42S(老鼠),M1 N30D and T215A(老鼠),PB1 I368V(雪貂),這些都可能讓H7N9適應於哺乳類動物,但比較少人提及。

  以上進階版的H7N9介紹就告一段落,藉由這次的疫情,我也學習許多,分享與各位。

參考資料:

  • Science. 2006 Apr 21;312(5772):394-7.
  • Eurosurveillance, Volume 18, Issue 15, 11 April 2013
  • N Engl J Med. 2013 Apr 11. [Epub ahead of print]
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